DOLOR POR CANCER
Dr. Fernando J. Leone

Introducción.
El cáncer es una enfermedad que afecta a la persona en su totalidad tanto desde lo físico como desde lo relacionado con la emoción, lo social y lo espiritual. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha calculado una incidencia de siete millones de casos nuevos en todo el mundo, según datos de 1990. A pesar de los avances en el diagnóstico precoz, el tratamiento y la tecnología aplicada para el control de ésta enfermedad la mortalidad no ha cambiado y se perfila en aumento para el año 2000 en comparación con otras causas de muerte. Todo ello conlleva un serio problema de salud pública, sobre todo en paises como el nuestro en el que los recursos son limitados y las terapéuticas son cada vez mas costosas.
Uno de los síntomas mas frecuentes y comprometedores para el paciente es el dolor —que le recuerda con cada episodio doloroso la presencia de la enfermedad, la inminencia de la muerte a mediano o corto plazo—. Otros factores como la ansiedad, la depresión, la rabia por el estado de enfermedad, la pér-dida de la autoestima, el deterioro de la imagen corporal, el deterioro en la imagen social y familiar hacen padecer al paciente un dolor total que involucra al dolor producido por daño orgánico y también al producido por el sufrimiento psicológico, social y espiritual.
Si no enfocamos el problema del dolor en el paciente oncológico desde ésta perspectiva del dolor total nuestra intervención necesariamente será insuficiente e incompleta por lo que, en el abordaje de ésta problemática, la visión transdisciplinaria es esencial.

Epidemiología.
Durante la década pasada Foley publicó que entre el 60 y el 80% de los pacientes con enfermedad avanzada padecían dolor; en 1993 Ashburn en un extenso trabajo llegó a la conclusión que el 40% de los pacientes oncológicos sufrían dolor de diferente cuantía en alguna etapa de su enfermedad y concluyó que, en fases avanzadas, el 80% de los pacientes padecen dolor mo-derado o severo. Los datos sobre la atención limitada al tratamiento del dolor por cáncer son elocuentes; esto genera que los pacientes y sus familias teman más al dolor que a la misma muerte. Reconociendo esta insuficiencia la OMS declaró que el dolor constituye una urgencia médica mundial, recomienda la utilización de una sistemática de tratamiento —la escalera analgésica— y exa-mina las prioridades inmediatas para el Programa de Dolor de Cáncer y Cuidado Paliativo para el período 1995 - 1999 con las siguientes consideraciones:

1. Seguir haciendo que el control del dolor por cáncer, el manejo de los síntomas y el apoyo psicológico y social sean componentes del tratamiento del cáncer en todos los entornos sanitarios del mundo.
2. Coordinar las actividades entre los centros colaboradores de la OMS, los puntos focales y los proyectos de demostración.
3. Mejorar el conocimiento actual de los profesionales sanitarios mediante la publicación y difusión de directrices y manuales.
4. Asegurar la disponibilidad mundial de opioides —y de los preparados de morfina oral en particular— a precios razonables.
5. Promover en cada país el desarrollo de su propia capacidad para el tratamiento del cáncer y el cuidado paliativo con arreglo a indicadores específicos.
6. Estimular, a nivel internacional, una discusión sobre la ética, política y enonomía del cuidado paliativo incluyendo temas como la comunicación de la verdad, el consentimiento basado en la plena información, la autonomía del paciente y la relación costo - beneficio del tratamiento del cáncer.
7. Fortalecer la capacidad de la enseñanza para producir cambios en el ejercicio de la práctica.
8. Fomentar la investigación en todos los aspectos del tratamiento del dolor por cáncer y del cuidado paliativo.
Como resultado, estas iniciativas han aportado una cierta mejoría de las pautas del tratamiento del dolor por cáncer aunque los cambios han sido lentos y no universales.

Diagnóstico.
El primer paso para iniciar un tratamiento en cualquier enfermedad es identificar la causa que provoca esa enfermedad; el dolor por cáncer no es la excepción. Esto ha llevado a la descripción de una serie de síndromes dolorosos comunes para este proceso patológico.
La valoración clínica de los pacientes con cáncer que refieren dolor amerita un análisis cuidadoso y la atención de algunos principios generales como:

1. Creer en el dolor del paciente.
2. Obtener una historia cuidadosa del dolor.
3. Valorar los factores psicológicos y sociales que puedan confundirse con el dolor.
4. Practicar un examen clínico y neurológico exhaustivo.
5. Ordenar y revisar personalmente los métodos diagnósticos de su enfermedad.
6. Conocer las limitaciones de los procedimientos diagnósticos utilizados.
7. Valorar la extensión de la enfermedad.
8. Tratar el dolor durante la valoración clínica.
9. Evaluación sistemática y constante del dolor durante la terapéutica prescrita.


Debemos recordar que el dolor es un síntoma y no un diagnóstico en sí mismo y que una situación decisiva para un tratamiento eficaz de los pacientes con dolor es establecer una relación de confianza mutua tomando la molestia con seriedad valorando su realidad y gravedad.
Los síndromes dolorosos causantes de dolor físico en el paciente con cáncer han sido divididos en tres categorías:


1. Dolor vinculado con la enfermedad por invasión tumoral.

a - Infiltración ósea y articulaciones:
Base de cráneo (Síndrome fosa craneana media, Síndrome del seno
esfenoidal, Síndrome del foramen yugular).
Cuerpo vertebral (Síndromes atlanto-axial, C7 - T1, T12 - L1, sacral).
Huesos largos.
Dolor óseo generalizado (metástasis múltiples, infiltración difusa de la médula ósea).

b - Invasión a vísceras:
Dolor en hombro por infiltración diafragmática.
Dolor epigástrico por cáncer de páncreas (o tumor de abdomen supe- rior).
Dolor abdominal en cuadrante superior derecho por distensión de la cápsula hepática.
Dolor abdominal difuso por compromiso peritoneal u oclusión intestinal.
Dolor suprapúbico por infiltración de vejiga.
Dolor perineal por infiltración del recto o tejidos perirrectales.

c - Invasión a tejidos blandos:
Dolor por infiltración de piel y tejido subcutáneo.
Dolor por infiltración de músculos y facias en extremidades.
Dolor por infiltración de músculos y facias en cabeza y cuello.
Daño crónico a la mucosa oral.

d - Síndromes de nervio periférico
Masa paraespinal.
Infiltración pared torácica.
Masa retroperitoneal.

e - Polineuropatías dolorosas.

f - Plexopatías braquial, lumbar o sacra.

g - Metástasis meningeas.

h - Compresión epidural de la médula espinal.

2. Síndromes dolorosos causados por la terapéutica del cáncer

a - Síndrome de dolor postoperatorio.
Post-mastectomía.
Post-toracotomía.
Post-disección radical del cuello.
Post-amputación.

b - Síndrome doloroso post-radioterapia
Daño a piel y celular subcutáneo.
Fibrosis post-radioterapia del plexo braquial o lumbosacro.
Mielopatía por radiación.
Enteritis prolongada.

c - Síndrome doloroso post-quimioterapia
Necrosis aséptica de hueso.
Pseudorreumatismo esteroide.
Polineuropatía dolorosa crónica.

3. Síndromes dolorosos no relacionados con el cáncer ni su terapéutica

a - Osteoartritis crónicas.

b - Hernia discal.

c - Enfermedad aguda.

Además, en el paciente con enfermedad avanzada debemos considerar el dolor producido por la debilidad, el estado caquéctico y la postración que conlleva la aparición de úlceras por decúbito y edemas.
La evaluación clínica del paciente constituye la etapa más importante en el
diagnóstico del dolor ya que nos provee de información sobre los posibles mecanismos fisiopatológicos del síndrome doloroso, el estado emocional y psicológico del paciente. Necesitamos obtener una información detallada sobre la localización, distribución, modo de comienzo, cualidad, severidad o intensidad, periodicidad, duración, relación con el movimiento y factores que contribuyen a disminuir o aumentar el dolor. Una etapa significativa en este proceso es la realización de una anamnesis farmacológica minuciosa insistiendo particularmente sobre el porcentaje de alivio obtenido con el tratamiento farmacológico previo.
Los instrumentos que disponemos para la evaluación del dolor en el paciente con cáncer nos proporcionan invalorable información; un detalle de los mismos se describe en el Capítulo 3; solamente quiero remarcar la utilidad de la Escala Visual Análoga (EVA) y otros cuestionarios como el Cuestionario Breve para la Evaluación del Dolor (Edición Corta) del Pain Research Group de la Universidad de Wisconsin-Madison; finalmente debemos preguntar sobre otros síntomas asociados con el dolor (que ponen de manifiesto la repercusión en la persona, efectos adversos, calidad de vida, etc.): astenia, depresión, náuseas, ansiedad, somnolencia, apetito, sensación de bienestar, falta de aire y dificultad para dormir. Este instrumento es la ESAS (Edmonton State Assessment Sistem) que ha sido validado por diferentes centros y es el que utilizamos en nuestra Unidad.

Tratamiento Farmacológico.
La OMS ha propuesto la escalera analgésica de tres escalones para el tratamiento farmacológico del dolor provocado por cáncer de acuerdo con la intensidad del dolor. Esta herramienta ha sido validada internacionalmente y con ella se han reportado porcentajes de eficacia en la analgesia que oscilan entre el 75% y el 88% según las diferentes series.

Escalera Analgésica.
 
 
Los analgésicos principales recomendados por la OMS para cada peldaño son: aspirina o paracetamol en el primer escalón, codeína o propoxifeno en el segundo y morfina para el tercer escalón; además recomienda el uso de fármacos coadyuvantes, que sin tener propiedades analgésicas, potencian el efecto analgésico de los medicamentos anteriormente mencionados.

Analgésicos no opioides.
Los AINEs son comúnmente utilizados para el tratamiento del dolor por metástasis óseas y el asociado con inflamación. Las ventajas para su uso son: ausencia de desarrollo de tolerancia, poseer un mecanismo de acción diferente a los opiáceos (por lo cual pueden ser asociados y presentan diferente toxicidad). Las desventajas son: la capacidad para producir efectos adversos importantes (como gastritis, úlcera, insuficiencia renal, disfunción plaquetaria) e interacción con otras drogas (como corticoides y anticoagulantes) aumentando su biodisponibilidad. Debemos recordar que menos de un 10% de los pacientes con cáncer podrán ser controlados con no opiáceos hasta su muerte y, por lo tanto, no son una adecuada sustitución de los opiáceos para el control del dolor.

AINEs más frecuentemente utilizados.

 
NOMBRE GENÉRICO VIDA MEDIA
(EN HORAS)
DOSIFICACIÓN HORARIA DOSIS INICIAL
(MG/DÍA)
DOSIS MÁXIMA
(MG/DÍA)
Aspirina 3 - 12 4 - 6 horas 2600 6000
Paracetamol 2 - 4 4 - 6 horas 2600 4000
Ibuprofeno 3 - 4 4 - 8 horas 1200 4200
Naproxeno 13 12 horas 500 1000
Diclofenac 2 6 - 8 horas 75 150
Ketorolac 5 6 - 8 horas 60 90
Dexketoprofeno 2 8 horas 75 75
 
La interacción de los AINEs con otros medicamentos, cosa común en el paciente oncológico, debe ser tenida en cuenta muy seriamente.
Todos los AINEs se metabolizan en el hígado reduciendo la función hepática, debiéndose reducir la dosis si el paciente se encuentra recibiendo quimio-terapia, si tenemos evidencias de la existencia de metástasis hepáticas o en el caso de insuficiencia preexistente.
El riñón es parcialmente responsable de la eliminación de los AINEs y alte-raciones a éste nivel pueden aumentar o disminuir sus efectos. La toxicidad renal se produce por el efecto sobre las prostaglandinas —compitiendo con la secreción activa de sustancias en el tubo contorneado proximal, aumentando los niveles séricos de Litio y Metrotexato—. Su excreción está disminuida en el fallo renal y en el anciano.
A nivel del SNC pueden producir sedación que potencia la producida por los opiáceos debido a un posible mecanismo de acción central de éstos fármacos.
Desplazan de su unión a las proteínas a otros fármacos (como el Metrotexate, Anticoagulantes orales, Hipoglucemiantes orales, corticoides) y son desplazados por la Fenitoína.

Analgésicos opioides débiles.
Los opioides débiles, en combinación con no opioides y eventualmente con coadyuvantes, son los analgésicos del segundo escalón. La escuela inglesa recomienda el uso de dosis bajas de morfina que sustituyan el opioide débil y, por lo tanto, hacen innecesario el segundo escalón; sin embargo, en muchos países resulta más sencillo obtener opioides débiles. Tanto la codeína como el propoxifeno constituyen los fármacos de elección; ambos se administran por vía oral. El principal efecto adverso es la constipación que debe prevenirse con la prescripción de un laxante; a veces pueden provocar náuseas y vómitos. La tolerancia y la dependencia física, aunque pueden producirse, no plantean un problema usual con estos medicamentos cuando se los utiliza para tratar el dolor.
El propoxifeno es un derivado sintético de la metadona pero solamente el dextropropoxifeno tiene actividad analgésica; estudios sobre el receptor ?u en animales muestran una baja afinidad, al igual que la codeína. Todos los efectos del propoxifeno (analgesia, sedación, nauseas, vómitos, hipotensión, constipación y depresión respiratoria), son revertidos por la naloxona. Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal con un pico plasmático luego de dos horas posteriores a su administración oral. Su vida media de eliminación es de alrededor de 15 hs., sin embargo en el paciente anciano puede prolongarse hasta 50 hs.; sufre un primer paso hepático siendo su principal metabolito activo el Norpropoxifeno que tiene una prolongada V 1/2 (hasta 23 hs.), responsable de su acumulación en el plasma. En nuestro medio se comercializa asociado a Dipirona o Ibuprofeno, combinación efectiva para el tratamiento de dolores moderados. El propoxifeno puede potenciar los efectos de anticoagulantes orales, carbamazepina y otros depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol.
La codeína o metil-morfina es un derivado natural del opio con efectos sobre el receptor Mu; es bien absorbida en el tracto gastrointestinal y metabolizada a norcodeína y morfina en el hígado. Unicamente el 10% de la dosis absorbida es convertida a morfina siendo éste el mecanismo propuesto para sus efectos analgésicos. Una proporción aproximada del 10% de la población es incapaz de convertir la codeína en morfina por falta de la enzima correspondiente. La dosis usual es entre 30 y 60 mg con un efecto clínico de 4 a 6 hs. La dosis máxima recomendada es de 360 mg/día. En nuestro país disponemos de preparaciones comerciales que asocian la codeína con paracetamol.
El tramadol es un analgésico sintético que tiene un mecanismo de acción dual; por una parte como opioide y por la otra bloqueando la recaptación presináptica de monoaminas, símil antidepresivos tricíclicos. Es bien absorbido en el tracto gastrointestinal siendo su biodisponibilidad del 70%. Se metaboliza en el hígado a Des-metiltramadol —metabolito activo— y luego de otras biotransformaciones se excreta en forma de metabolitos inactivos por la orina. Aunque se debate sobre su potencia analgésica respecto de la morfina y la codeína, resulta una opción en el tratamiento de dolores moderados.
Cuando el dolor no responde a un opiáceo débil combinado con aspirina, paracetamol u otro Daine y, si fuera necesario el uso de un coadyuvante, habrá que administrar al paciente un opiáceo potente.
La clasificación de buprenorfina y oxicodona como opioides débiles por algunos autores es controvertida; preferimos su descripción dentro del apartado siguiente correspondiente a los opioides fuertes.


Opioides débiles.

 
NOMBRE GENÉRICO VIDA MEDIA
(HORAS)
DOSIS EQUIANALGÉSICA
(10 MG MORFINA IM)
EFECTO CLÍNICO
(HORAS)
Codeína 3 200 mg 3 - 6
Propoxifeno 12 65 - 130 mg 4 - 8
Tramadol 6 50 mg 4 - 6
Analgésicos opioides fuertes.
La piedra angular en el tratamiento del dolor por cáncer continúa siendo el uso apropiado de los opioides fuertes, en particular la morfina; son los analgésicos del tercer escalón. Se les puede asociar un no opioide y/o un coadyuvante.

Morfina.
La morfina es el prototipo del opioide fuerte; posee una serie de ventajas sobre los demás -como ser la posibilidad de administrarla por diferentes vías - proporcionándonos versatilidad en el manejo del paciente ante diferentes situaciones clínicas.

Vías de administración de Morfina.

 

1 - Oral
2 - Sublingual
3 - Rectal
4 - Subcutánea
5 - Endovenosa
6 - Intramuscular
7 - Inhalatoria
8 - Subaracnoidea
9 - Peridural
10 - Intratecal

 
La forma farmacéutica de presentación nos permite contar con soluciones a-cuosas, jarabe, gotas con diferentes concentraciones del fármaco, comprimidos de liberación inmediata, cápsulas y comprimidos de liberación sostenida, ampollas y reservorios dispensadores para uso parenteral y supositorios.
Sin embargo la morfina tiene una mala reputación entre el público en general y desgraciadamente con mucha frecuencia dentro de la comunidad médica y enfermería. Los temores al uso ilegal, la posibilidad de adicción favorecen la infradosificación de los opioides en general. La adicción (dependencia psicológica) a una droga se define como la conducta compulsiva que involucra a la persona en la búsqueda, uso o adquisición de la misma a fin de satisfacer necesidades no médicas. El dolor que presenta el paciente con cáncer es suficiente razón médica y humanitaria para lograr su alivio utilizando opiáceos potentes. La ocurrencia de adicción en el paciente oncológico es muy baja, se ha calculado según diferentes reportes en una frecuencia de 1:10.000. La vasta experiencia clínica acumulada demuestra que la dependencia psicológica sigue siendo muy rara; este excesivo celo por la adicción por parte del personal sanitario es quizás el principal motivo de las dosis insuficientes prescriptas de opioides.
Debemos reconocer que puede desarrollarse dependencia física y tolerancia como un fenómeno farmacológico normal al uso continuo y prolongado de morfina y otros opioides. La dependencia física resulta aparente cuando se interrumpe bruscamente el tratamiento con la presentación de un síndrome de abstinencia. La tolerancia resulta en la necesidad de incrementar la dosis para mantener el mismo efecto analgésico, claramente se produce una disminución en la eficacia. No se debe confundir tolerancia con el aumento de la necesidad del opioide por aumento del dolor debido a progresión de la enfermedad con la consiguiente injuria tisular.
Un temor injustificado hacia el uso de la morfina es la posibilidad de producir depresión respiratoria. Todos los opioides tienen efectos depresores sobre el centro respiratorio que se manifiesta como una disminución en la respuesta al aumento de la PCO2, con disminución de la frecuencia respiratoria, el volumen espirado y el volumen corriente. El máximo efecto se observa a los 5-10 minutos de la administración EV, 30-90 minutos posteriores a la inyección IM o SC y, dependiendo, de la dosis puede ocurrir depresión respiratoria tras la administración Subaracnoidea y Peridural. Cuando la morfina se administra por vía oral la depresión respiratoria raramente representa un problema clínico, salvo en el paciente con falla renal. Ello se debe a que el dolor es el antagonista fisiológico de los efectos depresores centrales de la morfina; generalmente el paciente ha estado recibiendo otro opioide y la administración oral hace que la absorción sea mas lenta y se produzcan picos de concentración plasmática menores. La titulación de la dosis disminuye la posibilidad de sobredosificación.
Los efectos clínicos de la morfina en el hombre se producen por acción inhibitoria sobre el SNC (analgesia, depresión respiratoria, somnolencia) y por acción estimulante (miosis, vómitos, convulsiones). Tiene acción periférica sobre el músculo liso (constipación, broncoconstricción, retención urinaria, aumento del tono uterino). Otros efectos periféricos son prurito, sudoración y boca seca.
La morfina es un agonista puro con acción predominante sobre el receptor Mu, pero también se liga al receptor Kapa. Se demostró la presencia de receptores opioides fuera del SNC. Se dispone de evidencia suficiente que demuestra un papel importante de los metabolitos de la morfina, Morfina 6 Glucurónido (M6G) y Morfina 3 Glucurónido (M3G) en la producción de sus efectos. M6G es un potente analgésico con un efecto 45 veces mayor que la propia morfina cuando se inyecta intracerebral y 3.7 veces mayor cuando la inyección es SC. Estudios recientes muestran que, luego de la inyección peridural, tanto la concentración de M6G como M3G en LCR es baja comparada con la de morfina lo cual nos lleva a la conclusión que por vía peridural la contribución de los metabolitos a la analgesia no es significativa. Con respecto a los metabolitos dos conceptos son importantes: la suficiencia renal del paciente y la vía de admi-nistración. La hipótesis que el M3G tendría un papel en la tolerancia a la morfina está en discusión y actualmente se pone en duda.
El estudio de la framacocinética de la morfina, sobre todo en el uso crónico, presenta problemas particulares ligados a la dificultad de distinguir entre los efectos propios de la morfina y aquellos que dependen de sus metabolitos. La absorción en el tracto gastrointestinal es completa, ocurriendo predominantemente en el intestino delgado proximal. La morfina es un compuesto básico con un pKa de 9.85, que permanece en forma no polar al pH de la región favoreciendo su solubilidad en lípidos y su difusibilidad. A nivel de la mucosa oral se absorbe adecuadamente. La absorción rectal es rápida con niveles sanguíneos similares a los administrados por la boca. La morfina administrada oralmente se distribuye rápidamente en el plasma, un 30-40% ligada a proteínas, principalmente albúmina. Se metaboliza en el hígado excretándose por riñón.
Luego de la administración de una dosis oral, las 2/3 partes de la morfina sufre un primer paso hepático destruyéndose. La excreción se produce por filtración glomerular y posiblemente en menor medida por secreción tubular. La excreción biliar y la circulación enterohepática fue claramente demostrada en ratas. El 7.4% de la dosis administrada aparece en heces. La circulación enterohepática puede contribuir aumentando su concentración plasmática sobre todo en los pacientes que reciben tratamiento crónico.

Metabolitos de la Morfina
(en orden de importancia)

 

Morfina 6 Glucurónido
Morfina 3 Glucurónido
Normorfina
Morfina 3 Sulfato (intestino)
3-O-Metil morfina (codeína)

(el 60-70% de los metabolitos
corresponden a M6G y M3G

 
La vía oral es la elección para la administración de opioides fuertes, el efecto de la morfina oral es consistente y prolongado si se administra en forma regular, además de eliminar los pinchazos no restringe la actividad del paciente y facilita el tratamiento domiciliario. Lo usual es titular al paciente con soluciones acuosas de morfina —tanto el sulfato como el clorhidrato son sales bioequivalentes—; en los pacientes que no han recibido tratamiento opioide previamente se comienza con 5 -10 mg cada 4 hs sin olvidar la variabilidad individual, por lo que debemos indicar una dosis de rescate según necesidad (calculada en el 10% de la dosis diaria a demanda del propio paciente). En los pacientes que recibían otros opioides pero continúan con dolor, es necesario calcular las dosis equianalgésicas con la morfina a las cuales se le agregará un 30%. No resulta conveniente comenzar un tratamiento oral con morfina de liberación prolongada, es de buena práctica titular al paciente hasta obtener un buen control del dolor con un opioide de corta duración, posteriormente se indica la dosis equivalente a la morfina de liberación prolongada dividida en dos dosis diarias.

Dosis orales de equivalencia aproximada con Morfina
(debe multiplicarse la dosis del opioide por su potencia relativa
para determinar su equivalente a Morfina).

 
ANALGÉSICO POTENCIA RELATIVA EFECTO CLÍNICO
Codeína 1 / 10 3 - 6 horas
Meperidina 1 / 8 2 - 3 horas
Tramadol 1 / 5 5 - 6 horas
Oxicodona 1 - 1.5 5 - 6 horas
Dextropropoxifeno (Nap) 1 / 20 5 - 6 horas
Dextropropoxifeno (ClH) 1 / 12 5 - 6 horas
Metadona 3 - 4 8 - 12 horas
Buprenorfina (SL) 60 6 - 8 horas
Fentanilo (transdérmico) 150 72 horas
 
Otros opioides fuertes disponibles en Argentina
Buprenorfina

Es un derivado semisintético de la tebaína. Agonista parcial, la potencia agonista es treinta veces mayor que la de la morfina; en varios modelos animales posee un efecto techo para su acción. Pierde efectividad al ser administrada oralmente debido a un efecto primer paso marcado haciéndola inefectiva por esta ruta de administración. La administración sublingual es tan efectiva como la parenteral y se ha establecido que una dosis de buprenorfina de 0.3 mg IM es equipotente con 0.4 mg sublingual. La duración de su acción es de 6 - 9 hs. Los efectos secundarios mas frecuentes son nauseas, vómitos, sedación y cefaleas. Se ha reportado una menor capacidad de la droga para producir dependencia física. El efecto opioide de la buprenorfina es difícilmente reversible con naloxona, debido al alto grado de afinidad por el receptor Mu. Resumiendo, la buprenorfina es un analgésico opioide potente con las siguientes ventajas: es efectiva administrada por vía SL, tiene una duración de acción prolongada, un bajo nivel de dependencia física y potencial abuso. Sus limitaciones son: tiene un efecto techo, puede antagonizar los efectos de otros agonistas opioides provocando un síndrome de abstinencia y, con el uso crónico, tiene los mismos efectos adversos que los demás opioides fuertes.

Meperidina
La meperidina tiene un escaso lugar para el manejo del dolor por cáncer, debido a su breve efecto clínico. Es una droga sintética, agonista opioide con una patente similar a la morfina; se diferencia en que tiene una acción menos intensa sobre el músculo liso y posee menores efectos anticolinérgicos que la morfina. Administrada a dosis equipotentes los efectos analgésicos son equivalentes, al igual que su efecto sobre el centro del vómito y depresión respiratoria. Se metaboliza en el hígado excretándose por riñón; su metabolito Normeperidina es excitador del SNC pudiendo provocar convulsiones. Sin embargo, resulta de utilidad en el tratamiento del dolor incidental en aquellos pacientes que reciben morfina en forma reglada o como analgesia preventiva adicional antes de un procedimiento doloroso.

Oxicodona
La oxicodona es un derivado sintético de la morfina; puede administrarse por vía oral o parenteral y también en forma de supositorios con una duración de su acción de 6 - 8 hs. Su potencia relativa es 75% de la morfina por vía pa-renteral pero, debido a su biodisponibilidad (mayor al 50%), administrada por vía oral es mas potente; su potencia relativa con la codeína es 7.7 veces mayor. Estudios recientes sobre la farmacocinética y farmacodinamia de la droga no muestran diferencia significativas en los efectos adversos entre las diferentes rutas de administración. Resulta una opción a la morfina cuando los efectos adversos de ésta limitan su uso.

Metadona
La metadona es un opioide sintético agonista Mu puro. Conocido desde hace mas de 40 años, actualmente se utiliza para el tratamiento de sustitución en los adictos a opioides. Es un excelente analgésico con un costo muy bajo. Su uso está limitado por su larga e impredecible vida media y las limitaciones actuales sobre la metodología de titulación del paciente y un régimen apropiado de administración. Luego de una dosis oral, el efecto analgésico dura aproximadamente 4 hs con una vida media que oscila entre 13 - 51 hs en el plasma. Su ligadura a proteínas es del 90%, también puede ligarse a proteínas en otros tejidos; este depósito de la droga mantendría la concentración plasmática luego de discontinuada la medicación; la acumulación es un problema potencial en la mayoría de los pacientes. Su titulación es, por consiguiente, diferente que con la morfina; luego de un período inicial —cuando la metadona es administrada cada 3 - 4 hs—, la mayoría de los pacientes puede pasar a un régimen de dos tomas diarias. Se dificulta su uso en el anciano y en los pacientes con una rápida progresión de su enfermedad en los cuales son frecuentes los cambios en la intensidad del dolor. Sus efectos adversos —al igual que otros opiáceos— son confusión, sedación y depresión respiratoria.

Fentanilo
El fentanilo es, como la morfina, un potente agonista Mu utilizado ampliamente como analgésico perioperatorio. La potencia relativa con la morfina es de 100 - 150 microgramos por 10 mg. Las dosis medias diarias de infusión son de aproximadamente 1000 microgramos/día y se reportan infusiones con éste régimen de hasta 70 días. La vía SC de administración de fentanilo constituye una alternativa cuando se produce intolerancia a la morfina, debido a la buena calidad de analgesia obtenida con baja incidencia de efectos adversos; cuando se administra por vía SC, es conveniente hacerlo en infusión continua debido a su vida media corta,. La administración transdérmica ha comenzado a utilizarse a partir de la comercialización de los parches de liberación de fentanilo. Liberan 25, 50, 75 ó 100 microgramos /h durante 3 días. El pico de concentración plasmática de fentanilo se alcanza luego de 12 - 24 hs y su depósito cutáneo permanece 24 hs después de haber removido el parche. Los parches de fentanilo no permiten una rápida titulación de la dosis debido al lento comienzo en su acción, haciéndose necesario medicación de rescate durante las primeras 24 hs. La presencia de fiebre o exposición de los parches a fuentes externas de calor pueden incrementar la tasa de liberación del fentanilo. Existen considerables diferencias en la tasa metabólica y excreción del fentanilo entre los pacientes.

Vías alternativas para la administración de opioides
La vía oral es la de elección para la administración de opioides en el paciente con dolor por cáncer; sin embargo, en algunos pacientes determinadas condiciones clínicas contraindican el uso de medicación oral y nos obligan a utilizar una vía alternativa.

Contraindicaciones de la vía oral

1- Disfagia
2- Obstrucción intestinal
3- Pacientes agónicos
4- Náusea y vómitos intratables
5- Dolor severo (control urgente)


Vía subcutánea
La inyección SC de morfina fue descrita hace casi 20 años. Esta vía resulta una adecuada alternativa para la administración de todo tipo de medicación, con un excelente control del dolor. Puede hacerse a intervalos regulares, en infusión intermitente o continua. Se utilizan diferentes tipos de infusores conectados a una aguja de pequeño calibre; la mayoría de estos equipos portables pueden ser programados para controlar un ritmo constante de infusión y permitir la administración de dosis extras (rescate). Se utilizan corrientemente durante largos períodos en internación o en domicilio.

Ventajas de la vía subcutánea continua


Analgesia constante
Fácil administración
Confort
Autonomía
Control de la emesis


El sitio de inyección de la aguja puede ubicarse en el tórax, sobre los planos intercostales, el brazo, el abdomen y los muslos. Si la infusión SC causa inflamación local con dolor debe cambiarse de lugar la aguja en forma profiláctica, reducir la cantidad de fármaco irritante, cambiar a otro medicamento de alternativa o administrar la droga irritante por otra vía.

Fármacos aptos para administración SC


Morfina
Diamorfina
Hidromorfona
Metoclopramida
Haloperidol
Hioscina
Midazolam
Octeotride
Diclofenac
Ketorolac
Dexametasona
Levomepromazina
Clorpromazina
Lidocaína


Vía endovenosa
La administración endovenosa de analgésicos es útil pero requiere de cuidados especiales, equipo especial y mantenimiento de la vía endovenosa. No se ha demostrado ninguna ventaja sobre la administración SC; por ello su uso se ha restringido a aquellos pacientes en los cuales la vía endovenosa es utilizada para otros fines y por tiempo breve.

Vía transdérmica
Ya se ha discutido las posibilidades de la administración de medicamentos a través de ésta vía en el apartado sobre fentanilo.

Vía Transmucosa
En la búsqueda de alternativas no invasivas para la administración de opioides una solución promisoria es la vía transmucosa —a través de la mucosa oral— para la administración de fentanilo. Se han efectuado estudios y se ha desa-rrollado para administración oral como premedicación en pediatría (Fentanyl Oralet). Actualmente se desarrollan estudios piloto en pacientes con cáncer a fin de determinar la dosificación adecuada para paliar el dolor sobre todo en pacientes ambulatorios.

Vía rectal
La vía rectal puede ser efectiva para la administración de opioides cuando la vía oral no es viable. Aunque la absorción rectal es variable, es una alternativa de emergencia y puede estar indicada en el domicilio en el período final.
En nuestro país está limitada porque no hay preparaciones comerciales en supositorios; sin embargo, pueden prepararse en forma magistral o colocar en el recto los mismos comprimidos de morfina que se estaban utilizando, siendo la dosis equipotente con la utilizada por vía oral.

Vía sublingual
No está probada ni adecuadamente documentada la eficacia de la administración SL de morfina. Esta droga se absorbe mal a través de las membranas de la cavidad oral; si se deglute la droga se pierde la ventaja de eliminar el primer paso hepático. La vía sublingual no es aceptable en pacientes con poca saliva. El uso de morfina SL —administrada cuidadosamente gota a gota en el paciente comatoso o somnoliento en el último periodo de su vida— a fin de aliviar el dolor puede ser de utilidad. Usualmente se preparan soluciones de alta concentración (20 - 50 mg/ml).

Vía subaracnoidea
Los opioides espinales producen sus efectos por activación de receptores opioides en la médula espinal y no comprometen el sistema simpático ni la función motora.
La selección del paciente es crucial para la utilización de opioides espinales. Se deben considerar factores fisiológicos y de comportamiento que puedan interferir con el alivio del dolor por otros métodos, la presencia de coagulopatías o infección en el sitio de inyección y un adecuado sistema de monitoreo para la administración por ésta vía. La elección del opioide debe basarse en tres variables: a) latencia, b) duración de la acción y c) efectos adversos de la droga.

Vía peridural
La mayor ventaja de la vía peridural es la posibilidad de administración del opioide seleccionado en un determinado nivel metamérico. No se asocia con cefalea pos punción dural. Los efectos adversos tanto por vía peridural como subaracnoidea son similares e incluyen prurito, nauseas y vómitos, retención urinaria, sedación, y depresión respiratoria tardía (sobre todo con el uso de morfina). Como regla general para la dosificación equianalgésica de opioides peridural/subaracnoideo se considera una relación 10/1.

Medicamentos coadyuvantes
Los medicamentos coadyuvantes comprenden una serie de compuestos di-
ferentes que se utilizan para tratar el dolor del cáncer con dos finalidades:
1) suprimir ciertos tipos concretos de dolor (dolor neuropático, dolor mantenido por el simpático);
2) aliviar otros síntomas que aparecen en los pacientes con cáncer.
El uso adecuado de estos medicamentos para aumentar la analgesia o tratar los efectos secundarios dependen de una evaluación cuidadosa de los síntomas y signos clínicos del enfermo.
Los medicamentos utilizados para tratar tipos concretos de dolor pertenecen a la familia de antidepresivos, anticonvulsivantes y corticoides. Los medicamentos empleados para mejorar otros síntomas comprenden neurolépticos, an-siolíticos, antieméticos, anticonstipantes, etc.

Neurolisis en el tratamiento del dolor oncológico
La neurolisis ocupa un lugar en el tratamiento del dolor por cáncer; sin embargo, como todas las técnicas invasivas, es necesario considerar algunos factores:
1) La naturaleza y severidad de los síntomas que interfieren en la vida del paciente.
2) Respuesta al tratamiento previo.
3) Estado de la enfermedad.
4) Estado físico y psicológico del paciente.
5) Consentimiento por parte del paciente.

Los procedimientos neurolíticos deben considerarse como una opción terapéutica cuando:
1) el dolor está bien caracterizado, bien localizado, no participa en un síndrome doloroso multifocal,
2) se promueva la disminución en el consumo de analgésicos potentes y se tienda a mejorar la calidad de vida.

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